Clinica Neurologica Parigi

Settembre 2015


Con l’Atezulizumab l’immunoterapia guadagna spazio anche nel microcitoma

In contemporanea con la prima presentazione a Toronto in occasione della conferenza mondiale sul cancro del polmone, il 25 settembre di quest’anno, sono stati pubblicati -sull’autorevole New England Journal of Medicine (New Engl J Med)- i risultati dello studio IMpower133.   Si tratta di un ampio studio internazionale, finanziato da Hoffmann-La Roche /che estende per la prima volta l’indicazione degli immunoterapici, nel cancro del polmone a piccole cellule (SCLC) o microcitoma in malattia avanzata.


EGFR
I test di EGFR solitamente prevedono una biopsia del tumore. I campioni di quel tessuto vengono quindi analizzati per stabilire la presenza o assenza della mutazione di EGFR.

EGFR-T790M
La mutazione EGFR-T790M causa spesso resistenza al trattamento nelle persone positive a EGFR che assumono terapie mirate e il test richiesto è molto simile all’analisi mutazionale di EGFR. È necessaria la raccolta di nuovo sangue e/o tessuto, poiché la struttura delle cellule è cambiata a causa della progressione.
PD-L1 
La proteina PD-L1 (programmed-death ligand 1 [ligando 1 della proteina della morte cellulare programmata]) inibisce le reazioni immunitarie, le difese naturali dell’organismo contro i batteri, e le malattie. Sebbene non si tratti di una mutazione, la proteina PD-L1 agisce in maniera simile ad altre mutazioni che camuffano le cellule tumorali come cellule normali e consente loro di passare inosservate ai sistemi immunitari dell’organismo, favorendo la crescita e la diffusione delle cellule tumorali. Il test dell’espressione di PD-L1 viene effettuato per mezzo di una biopsia tissutale e l’identificazione di questa attività può portare ad alternative terapeutiche aggiuntive.
c-Met . La mutazione di c-MET è meno comune e si riscontra in non più del 5% dei casi di carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC), soprattutto nell’adenocarcinoma. Recenti studi hanno suggerito che un aumento nel numero di copie o dell’espressione proteica del gene MET è inversamente correlato alla prognosi di tumore polmonare, indicandone un valore predittivo per questa malattia.
 I test di c-Met solitamente prevedono una biopsia del tumore.

EML4 e ALK
Nei tumori di circa il 3-5% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, il gene codificante l’enzima ALK (chinasi del linfoma anaplastico) si fonde con il gene EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4 [proteina 4 associata ai microtubuli degli echinodermi]). Quando ciò accade, le cellule tumorali iniziano a crescere.
Lo stato di EML4-ALK può essere stabilito utilizzando il tessuto tumorale o analizzando campioni di sangue. Una volta identificata questa fusione, è possibile somministrare una terapia mirata con un inibitore di ALK nel tentativo di arrestare la rapida crescita del tumore



Marzo 2016
CheckMate-227 trial: un altro duro colpo alla chemioterapia

Sono stati pubblicati, in diverse riviste scientifiche internazionali, numerosi report sui primi risultati dello studio CheckMate-227, appena resi noti, che dimostrerebbero la superiorità dell’ immunoterapia (in questo caso Nivolumab più Ipilimumab), rispetto al trattamento standard di prima linea del NSCLC avanzato  (cancro al polmone non di piccole cellule, nell’acronimo inglese correntemente usato).  Come in precedenza, quando il farmaco studiato era stato il Pembrolizumab, l’ immunoterapia si è rilevata più efficace della chemioterapia in pazienti selezionati con NSCLC avanzato non precedentemente trattato. Nello studio precedente la selezione era fatta in base a livelli elevati di PD-L1 (e per quel gruppo di pazienti ora il Pembrolizumab è approvato sia in America dalla FDA, che in Europa dall’EMA), nel CheckMate-227 la selezione era fatta sulla base di un nuovo indicatore di possibile efficacia dell’immunoterapia: l’elevato carico mutazionale delle cellule tumorali (TMB).
C’ è da dire che per la combinazione Nivolumab/Ipimilumab e il parametro predittivo TMB i dati non sono ancora definitivi:  manca l’analisi della sopravvivenza globale (il principale end-point degli studi clinici di questo tipo) e soprattutto la pubblicazione dei dati definitivi di questa prima analisi.  Ma possiamo già scommettere che, presto, a conferma avvenuta, una nuova prassi terapeutica si farà strada nel trattamento di prima linea del NSCLC avanzato. Una prassi che comporterà una ulteriore riduzione dell’uso della chemioterapia.
Vi presento ora la traduzione in italiano del post ASCO (uno di quei report cui prima si faceva riferimento), per chi avesse voglia di approfondire l’argomento.
La sopravvivenza libera da progressione di malattia e’ superiore con Nivolumab più Ipilimumab, in prima linea di trattamento, rispetto alla chemioterapia, nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC ) con elevato carico mutazionale del tumore

Lo studio clinico di fase III, noto come “CheckMate-227” ha appena raggiunto uno dei suoi due obiettivi principali, l’ “endpoint coprimario” della sopravvivenza libera da progressione di malattia. Lo studio confronta nella prima linea di trattamento la combinazione di nivolumab (Opdivo) più ipilimumab (Yervoy) con la chemioterapia (che costituisce lo standard terapeutico attuale), nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) il cui tumore presenta un alto carico mutazionale (≥ 10 mutazioni / megabase), indipendentemente dall’espressione del ligando per la proteina della morte programmata 1 (PD-L1). Nello studio, il carico di mutazione tumorale è stato valutato utilizzando il test, validato analiticamente, FoundationOne CDx.
Lo studio non è stato ancora arrestato mancando un’analisi della sopravvivenza globale, come raccomandato dal comitato di monitoraggio dei dati.
Il profilo di sicurezza era coerente con i risultati precedentemente riportati nel NSCLC in prima linea per l’associazione di nivolumab a 3 mg / kg ogni 2 settimane e ipilimumab a basso dosaggio (1 mg / kg) ogni 6 settimane.
“Il carico di mutazione del tumore è emerso come un importante biomarker per l’attività della immunoterapia. Per la prima volta, questo studio di fase III mostra una sopravvivenza libera da progressione superiore con immunoterapia combinata di prima linea in una popolazione predefinita di pazienti affetti da NSCLC con alto carico di mutazione tumorale “, ha detto Matthew D. Hellmann, MD, ricercatore e oncologo presso Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. “CheckMate-227 ha mostrato che il carico di mutazione del tumore è un importante biomarcatore predittivo indipendente, in grado identificare una popolazione di pazienti con NSCLC di prima linea che possono trarre beneficio dalla combinazione nivolumab-ipilimumab”.
Informazioni sul CheckMate-227
Il CheckMate-227 è uno studio di fase III in aperto con oltre 2.500 pazienti randomizzati con istologia non squamosa e squamosa, che valuta i regimi basati su nivolumab rispetto alla chemioterapia a due farmaci di cui uno è un derivato del platino (standard di trattamento attuale) in pazienti con NSCLC avanzato nella prima linea di trattamento. Questo ampio programma di studio, il CheckMate-227, comprende in realtà tre parti: le parti 1a e 1b e la parte 2.
La parte 1a sta valutando nivolumab più ipilimumab e nivolumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia in pazienti i cui tumori esprimono PD-L1. La parte 1b ha valutato nivolumab più ipilimumab e nivolumab più chemioterapia e chemioterapia in pazienti i cui tumori non esprimono PD-L1. I livelli di espressione di PD-L1 sono stati valutati utilizzando la diagnostica PD-L1 IHC 28-8 pharmD sviluppata da Dako.
L’annuncio di questi primi risultati riguarda un’analisi dei pazienti dei bracci nivolumab-ipilimumab e dei bracci chemioterapici attraverso tutta la parte 1. Vi sono due endpoint coprimari nella parte 1 per la combinazione nivolumab più ipilimumab: sopravvivenza globale nei pazienti i cui tumori esprimono PD- L1 (valutato in pazienti arruolati nella parte 1a) e sopravvivenza libera da progressione in pazienti con alto carico di mutazione tumorale, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 (valutata in pazienti arruolati nelle parti 1a e 1b). Circa il 45% dei pazienti valutabili per carico di mutazioni tumorali presentavano tumori che esprimevano un elevato carico di mutazione tumorale (≥10 mutazioni / megabase) nello studio.
La parte 2 sta valutando nivolumab più chemioterapia e chemioterapia in una vasta popolazione con un endpoint primario di sopravvivenza globale.
Il contenuto di questo post non è stato esaminato dall’American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO®) e non riflette necessariamente le idee e le opinioni di ASCO®